Один из самых распространённых пороков сердца – кальциноз, или обызвествление аортального клапана. Клетки клапана начинают накапливать кальций, из-за чего клапан становится менее эластичным, что, в свою очередь, затрудняет ток крови из сердца в аорту.
Как следствие, левый желудочек сердца терпит постоянное повышенное давление, из-за чего в конце концов растягивается и начинает хуже сокращаться, и следом перегрузки начинаются в левом предсердии. Обычно в таких случаях приходится хирургически менять обызвествлённый клапан. Однако исследователи из Гладстоновского института сердечно-сосудистых болезней вместе с коллегами из Института цитологии РАН, Национального Медицинского Исследовательского Центра им. В. А. Алмазова и других научных центров пишут в Science, что им удалось найти лекарство, позволяющее исправить больной аортальный клапан.
Обызвествление часто происходит у тех, кто родился с аномальным аортальным клапаном. Обычно у него три створки, которые пропускают кровь из сердца в аорту, а потом смыкаются и не пускают её обратно в сердце. Но бывает так, что аортальный клапан состоит не из трёх, а только из двух створок – то, что называется бикуспидальным аортальным клапаном. У трети людей с таким клапаном он ещё и накапливает кальций. Наблюдения за семьёй, в которой бикуспидальный аортальный клапан передавался по наследству в течение многих поколений, помогли понять, что в этом случае обызвествление происходит из-за мутации в гене NOTCH1.
Но ген NOTCH1 включён в обширную сеть клеточно-молекулярных процессов. Авторы работы пришли к выводу, что дело не в одном-единственном гене, а том, как работает вся сеть: накопление кальция в аортальном клапане начинается из-за того, что какие-то процессы пошли не так, а мутация в NOTCH1 – это лишь один из поводов. Действительно, обызвествление клапана из-за мутаций в NOTCH1 составляет лишь 4%, а в остальных 96% обызвествление начинается по другим причинам.
Тем не менее, цель исследователей была в том, чтобы найти лекарство, которое бы предотвращало кальциноз аортального клапана вне зависимости от конкретного повода, который его вызвал. Для этого определили все гены, которые так или иначе задействованы в развитии патологии. Затем зрелые человеческие клетки обращали в стволовое состояние – то есть получали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, способные превращаться в любой другой тип клеток – и программировали их на то, чтобы они превратились в клетки аортального клапана.
В таких клапанных клетках, которые росли в лабораторных условиях, меняли работу генов, задействованных в кальцинозе клапана, и наблюдали, насколько тот или иной ген влияет на вероятность кальциноза. Больные, обызвествляющиеся клетки пробовали лечить примерно 1600 различных молекул. Среди этих молекул были такие, которые тормозят развитие костей, поскольку обызвествляющиеся клетки выглядели так, как будто они решили, что принадлежат костной ткани.
В результате удалось найти соединение, обозначенное аббревиатурой XCT790, которое помогало клеткам избавиться от кальциевых отложений, возвращая их в нормальное состояние. Важно, что молекула XCT790 действовала клетки, которые обызвествлялись по самым разным причинам, а не только из-за мутаций в гене NOTCH1. И что ещё более важно, экспериментальное лекарство действовало не только на клетки в лабораторной культуре, но и на настоящий аортальный клапан – это удалось показать в опытах на мышах.
Соединение XCT790 не только предотвращало кальциноз клапана, но и останавливало обызвествление, которое уже началось, и в некоторых случаях, даже обращало его вспять, то есть клапан избавлялся от вредного кальция. Остаётся надеяться, что и в клинических исследованиях молекула XCT790 проявит себя с самой лучшей стороны, и у нас, наконец, появится лекарство, избавляющее от «кальциевого» порока сердца.
Автор: Кирилл Стасевич