Команда американских исследователей разработала флуоресцентный генетически кодируемый сенсор, который способен идентифицировать аналоги психоделиков без галлюциногенного эффекта, способные помочь в лечении депрессии и посттравматического стрессового расстройства.
В работе, опубликованной в журнале Cell, ученые с помощью этого сенсора, основанного на рецепторе к серотонину, смогли выявить ранее не проверенное вещество, обладающее антидепрессантными свойствами и не вызывающее галлюцинаций.
Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека, который выполняет разнообразные физиологические функции. Он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов фигурирует 5-НТ. Для этого нейромедиатора выделяют семь семейств рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые делятся на подтипы. Рецептор 5-HT2A, который является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, играет важнейшую роль в ответе на антидепрессанты и галлюциногены, такие как ЛСД и псилоцибин.
Появляется все больше данных о том, что психоделики могут применяться в лечении различных психоневрологических заболеваний, включая депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство. Однако исследования показывают, что субъективные мистические переживания и галлюцинации, которые сопровождают прием психоделиков, не являются необходимыми в терапии и зачастую могут вызывать негативные эффекты у людей с психоневрологическими заболеваниями.
Ученые во главе с Лин Тянь (Lin Tian), доцентом кафедры биохимии и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Дейвисе, разработали флуоресцентный генетически кодируемый сенсор на основе серотонинового рецептора. Этот сенсор, способный предсказывать галлюциногенные свойства веществ, ученые назвали PsyLight. Это адаптированная версия сенсора, сделанного командой под руководством Лин Тянь в 2018 году для визуализации высвобождения дофамина.
Флуоресцентный датчик PsyLight состоит из 5-HT2A-рецептора и прикрепленного к нему зеленого флуоресцентного белка. Когда такой модифицированный рецептор связывается с галлюциногенным лигандом, он меняет свою конформацию, вызывая усиление флуоресценции. Негаллюциногенные молекулы, которые также способны связываться с PsyLight, приводят к другому профилю флуоресценции. Для проверки датчика in vivo, исследователи вывели линию генетически модифицированных мышей с экспрессией этого биосенсора.
Чтобы проверить датчик, в качестве агониста, увеличивающего отклик рецептора, был выбран 5-метоксидиметилтриптамин (5-MeO-DMT) — родственник диметилтриптамина (DMT) из аяуаски. Известно, что галлюциногены вызывают характерное подергивание головы у мышей. Генетически модифицированным животным ввели 5-MeO-DMT (50 милиграмм на килограмм) и измерили флуоресценцию PsyLight с использованием метода спектрально разрешенной волоконной фотометрии. Через минуту после введения препарата наблюдали резкое увеличение флуоресценция с сопутствующим подергиванием головы у мышей. Затем ученые ввели мышам атагонист рецептора 5-HT2AR — кетансерин (4 миллиграмма на килограмм), в результате чего флуоресцентный сигнал уменьшился.
Затем исследователи оценили способность сенсора различать известные галлюциногенные молекулы и похожие по структуре негаллюциногенные молекулы. Ученые проверили 83 вещества (среди них псилоцибин, триптамин, ЛСД), и для всех соединений сенсор надежно предсказал галлюциногенный потенциал.
После этого исследователи приступили к проверке библиотеки из 34 соединений с неизвестным галлюциногенным потенциалом. Было продемонстрировано, что меньшие по размеру молекулы 5-FDMT и 5-Cl-DMT были галлюциногенными, а более крупная молекула 5-Br-DMT не вызывала галлюцинаций. Три этих соединения имеют очень похожую структуру, несмотря на это PsyLight смог обнаружить галлюцинногенный потенциал молекул.
Также исследователи выявили ранее не проверенную молекулу AAZ-A-154, которая связывалась с серотониновым рецептором, не вызывая при этом галлюцинаций у мышей. Последующие тесты на животных показали, что это вещество оказало влияние аналогичное классическим галлюциногенным психоделикам. В перспективе такие вещества могут применяться в лечении депрессии, не вызывая при этом побочных эффектов в виде галлюцинаций.
Автор: Виктория Барановская