Опиоид научили действовать только в месте воспаления

Немецкие ученые разработали опиоид, который действует только в месте воспаления, не вызывая общих побочных эффектов. Результаты работы опубликованы в журнале Science.

опиоид научили действовать только в месте воспаления
Молекула NFEPP, R1—R4 — места возможного фторирования (химическое название в тексте соответствует фтору в положении 1 или 2), в остальном формула идентична фентанилу

Опиоиды обладают наиболее мощным обезболивающим действием из всех имеющихся анальгетиков. Фактически это единственные препараты, способные купировать сильную боль, например, при тяжелых травмах, инфаркте миокарда, нейропатической боли, онкологических и других заболеваниях. Однако их применение сопряжено с нежелательными побочными эффектами, такими как угнетение дыхания, запоры, чрезмерная сонливость, тошнота, кожный зуд, а также риск формирования привыкания и зависимости. Поэтому многочисленные научные коллективы занимаются поиском эффективных и безопасных альтернатив этим лекарствам. Как правило, речь идет о препаратах центрального действия, то есть действующих на антиноцицептивную (препятствующую восприятию боли) систему мозга, как и опиоиды. Однако при некоторых болезненных состояниях, таких как травмы, операции, артриты и другие, было бы достаточно местного действия анальгетиков.

В поиске подобного препарата сотрудники Свободного университета Берлина и Университета имени Цузе оттолкнулись от того факта, что общим признаком воспаленной (поврежденной) ткани является ее ацидоз, или кислая среда, в то время как у здоровых тканей среда слабощелочная. Ацидоз при воспалении повышает активацию периферических опиоидных мю-рецепторов за счет усиленного функционирования их G-белков, передающих сигнал внутрь клетки, и протонирования лигандов (эндо- и экзогенных опиоидов), необходимого для связывания их с рецептором. В таких условиях именно периферические рецепторы в наибольшей степени отвечают за обезболивание. Таким образом, опиоиды, которые активируются только в кислой среде, теоретически могли бы обеспечить адекватную аналгезию в месте повреждения без действия на весь организм.

Сильный агонист опиоидных рецепторов фентанил способен активировать их как в физиологической, так и в кислой среде. Ученые провели компьютерную симуляцию связывания в обеих этих средах с мю-рецепторами различных фторзамещенных производных фентанила, поскольку фтор притягивает протоны, смещая диссоциацию (в этом контексте — активацию) всей молекулы в кислую сторону.

По итогам симуляции было выбрано и синтезировано фторзамещенное производное фентанила NFEPP (N-(3-фтор-1-фенэтилпиперидин-4-ил)-N-фенилпропионамид). Эксперименты с культурами клеток подтвердили, что он связывается с мю-рецепторами и активирует их G-белок в кислой среде значительно сильнее, чем в нейтральной и щелочной.

На следующем этапе экспериментов ученые вводили фентанил и NFEPP крысам с моделями острого и хронического воспаления и травмой. Оба вещества производили адекватное обезболивание, однако, в отличие от общего действия фентанила, NFEPP вызывал аналгезию только в поврежденных тканях. Совместное введение препаратов с антагонистом периферических опиоидных рецепторов NLXM (налоксона метйодидом), не проникающим в мозг, подтвердило, что NFEPP действует только за счет этих рецепторов.

Кроме того, NFEPP в дозах, в 2,5 раза превышающих максимальные для фентанила, не вызывал у животных таких побочных эффектов как самовведение (показатель пристрастия к действию вещества), уменьшение подвижности и запор, а также не влиял на частоту дыхания и сердечных сокращений.

«Выбор в качестве мишени патологических, а не физиологических конформаций рецепторов и лигандов представляет собой смену парадигмы дизайна лекарств. Таким способом был получен новый опиоидный анальгетик с аналогичной обычному фентанилу эффективностью, избавленный от вредных побочных эффектов», — пишут авторы работы.

В начале 2016 года фармакологи из Университета Тулейн в Новом Орлеане сообщили о создании четырех опиоидов центрального действия без основных побочных эффектов. Они представляют собой пептиды, полученные модификацией природных нейромедиаторов эндоморфинов. По мнению исследователей, небольшая выраженность побочных эффектов связана с тем, что они, в отличие от морфина, не действуют на рецепторы нейроглии (вспомогательных клеток нервной системы). В августе того же года международная группа ученых представила низкомолекулярный опиоид, также избавленный от основных недостатков препаратов этой группы. В отличие от них он активирует только «классический» внутриклеточный сигнальный путь, связанный с G-белком и отвечающий за аналгезию, но не альтернативный бета-аррестиновый, через который реализуются нежелательные эффекты.

Автор: Олег Лищук

Ссылка на источник