Научная группа Татьяны Карелиной из негосударственного Института системной биологии в соавторстве со специалистами фармакологического гиганта Pfizer разработала системно-фармакологическую модель болезни Альцгеймера.
Первая часть, опубликованная в CPT Pharmacometrics & Systems Pharmacology , показывает, как правильно организовать клинические испытания новых препаратов и интерпретировать полученные данные.
В настоящий момент наиболее распространенной теорией болезни Альцгеймера остается гипотеза о токсическом действии белка бета-амилоида, который с возрастом накапливается в мозге, «склеиваясь» в нерастворимые амилоидные бляшки. Наличие этих бляшек в головном мозге является основным маркером болезни Альцгеймера, но часто это обнаруживается посмертно. Также токсичными считаются и растворимые (не склеившиеся в бляшки) формы белка.
Новые лекарства от болезни Альцгеймера действуют в одном из трех направлений: либо они блокируют производство растворимого бета-амилоида, либо разрушают его до перехода в нерастворимую форму или же стимулируют деградацию уже образовавшихся бляшек.
«У клинических испытаний на людях есть одна особенность – короткие времена воздействия. Исследования длятся не более 5 лет, тогда как развитие заболевания происходит в течение десятилетий. Испытания же 1-2 фазы проходят всего за несколько недель. При таком дизайне экспериментов можно увидеть воздействие только на процессы, которые отвечают за распределение и деградацию растворимых форм бета-амилоида. Мы сделали эту модель для того, чтобы предсказывать и анализировать динамику препаратов нового поколения действующих на ранних стадиях заболевания, в частности ингибиторов продукции амилоида» — говорит Татьяна Карелина, руководитель группы моделирования нейродегенеративных заболеваний.
Первая сложность, с которой сталкиваются разработчики препаратов – интерпретация результатов, полученных на животных. В основном, большинство исследований распределения амилоида проводится на мышах: им вводят в мозг специально окрашенный белок и наблюдают за распределением радиоактивной метки. Так же изучают динамику амилоида в присутствии лекарств. Основываясь на этих данных, исследователи могут рассчитать «терапевтическое окно» препарата — дозы от минимальной эффективной до максимальной не токсической. Затем с помощью метода шкалирования по массе или объему (для организма параметры изменятся во столько раз, во сколько его масса или объем больше массы или объема мыши) вычисляются дозы препаратов для человека или обезьян.
Группа проекта отобрала из литературы необходимые данные и вывела систему уравнений, которая полностью описывает существующие результаты. Сначала модель откалибровали (то есть подобрали значения недостающих параметров) для мыши, а затем и для приматов. Оказалось, что использовать метод шкалирования для переноса результатов от мышей к человеку или обезьяне (как это часто делается) нельзя. Математические уравнения, выведенные учеными, показали, что у грызунов и высших приматов не только отличается скорость производства бета амилоида и активность определенных генов, но и гематоэнцефалический барьер устроен по-другому. При этом существенной разницы между человеком и обезьяной не нашли, и использовать шкалирование для переноса данных между ними можно.
Следующий большой вопрос клинических испытаний препаратов от болезни Альцгеймера: как понять, действует лекарство или нет? К сожалению, прямо пронаблюдать дегенеративные процессы, которые происходят в мозге человека, невозможно. Обычно у добровольцев берут пункцию спинномозговой жидкости и наблюдают изменение концентрации бета-амилоида в ней. Полученные данные сильно отличаются от соответствующих концентраций в мозге, поскольку на спинномозговую жидкость влияют процессы, происходящие в плазме крови, да и изменения видно с большой задержкой.
«Мы создали структурную модель, откалиброванную на большом массиве данных. С помощью нее очень легко сопоставить результаты анализов цереброспинальной жидкости с реальными процессами в мозге пациента. Фактически, теперь мы сможем оценивать, будет работать препарат или нет заранее, зная его параметры. Это значительно ускорит разработку терапии и улучшит точность ее подбора», — поясняет Татьяна Карелина
Ученые сообщают, что их модель даже позволила предсказать, что оптимальная схема приема лекарств нового поколения будет заключаться в максимальном дроблении дозы вещества в течение дня. Ученые уверены, что системно-фармакологическое моделирование может качественно улучшить разработку препаратов от болезни Альцгеймера и уже ведут переговоры по внедрению технологии со своими партнерами в фармацевтической индустрии.
Текст: Мария Максимова